Implantationsfehler und wiederholte Felgeburten. Behandlung und Lösungen

Die erfolgreiche Behandlung von Implantationsfehlern oder wiederholten Fehlgeburten ist eine echte Herausforderung für die Ärzte und für die Patientinnen.

Für das Instituto Bernabeu ist dies ein Feld, auf dem wir unermüdlich weiterforschen, und auch wenn wir weit davon entfernt sind, Lösung für alle Probleme anbieten zu können, steigt die Zahl der Paare, die wir zufriedenstellend behandeln können, ständig an.

Ein Ansatz, bei dem nicht die 3 Beteiligten, d.h. Frau, Mann und Embryo berücksichtigt werden, ist absolut unvollständig. Wenn nur Frau und Mann bewertet werden, können wir in weniger als 20% der Fälle irgendeine Ursache für das Problem finden.

Die Untersuchung von Implantationsfehlern oder wiederholten Fehlgeburten muss mit einer minutiösen und detaillierten Erfassung der klinischen Daten beginnen. Zunächst werden familiäre Vorbelastungen geprüft, indem beide Mitglieder des Paares befragt, der Kontakt mit Giftstoffen auf der Arbeit oder in der Umwelt analysiert und die Lebensgewohnheiten bewertet werden, bevor konkretere Aspekte betrachtet werden, wie etwa durch die Untersuchung des Samens, der Gebärmutter, des Immunsystems oder andere Tests, die wir im Folgenden beschreiben.

DIE GENETIK BEIM IMPLANATIONSFEHLER

Im Rahmen der multidisziplinären Untersuchungen spielt die Genetik eine entscheidende Rolle. Genetische Tests können die Ursache für diese Reproduktionsprobleme ans Licht bringen. Durch modernste Diagnosetechniken wie dem DNA-Array und die massive Sequenzierung bei der Untersuchung des Paares oder des Embryos können wir unseren Patientinnen eine personalisierte Behandlung bieten, um die Geburt eines gesunden Kindes zu erzielen. Dabei wissen wir vor dem Embryonentransfer, ob dieser Träger von Chromosomenanomalien ist, die zur Fehlgeburt oder zu schweren Missbildungen führen.

Als Teil unseres beständigen Engagements für F+E arbeiten wir fortlaufend an der Entwicklung genetischer Panels, um häufige Probleme zu untersuchen. Damit können wir jede einzelne Behandlung ausrichten und unseren Patienten eine geeignete genetische Beratung anbieten:

• Mit dem IBgen RIF-Test werden Genvarianten untersucht, die mit einem Thromboserisiko, mit immunologischen Faktoren und mit der Empfänglichkeit der Gebärmutterschleimhaut zusammenhängen. Damit können wir eine spezifische Diagnose und eine bessere Prognose von Patientinnen mit diesen Problemen anbieten.
• Mit dem NGS-Panel für wiederholte Fehlgeburten werden 69 Gene untersucht, um festzustellen, ob genetische Mutationen vorliegen, welche diese Schwangerschaftsabbrüche verursachen.
• Das genetische Panel Embryionale Blockade kommt zum Einsatz, um festzustellen, ob die Entwicklungsblockade eines Embryos im Labor während einer IVF auf genetische Ursachen zurückzuführen ist. In diesem Panel werden 39 Gene untersucht, die mit der Embryogenese in Verbindung stehen, um festzustellen, ob eine Inaktivierung der mit der Embryonalentwicklung zusammenhängenden Gene zu einer Blockierung des Embryos geführt hat.

SPEZIALISIERTE ULTRASCHALLUNTERSUCHUNG

Wie unsere Forschungen zeigen, die in angesehenen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden, können die subendometriale Vaskularisierung, das Volumen der Endometriumhöhle oder die Gebärmutterkontraktionen am Tag des Embryonentransfers wichtige Informationen für Patientinnen beisteuern, bei denen Implantationsfehler und wiederholte Fehlgeburten aufgetreten sind.

Am Instituto Bernabeu verfügen wir über hochauflösende Ultraschallgeräte mit leistungsfähigen Software-Tools, die uns eine eingehende Untersuchung der Gebärmutterhöhle ermöglichen, insbesondere im Falle einer nicht sehr bekannten Krankheit, der Adenomiose, die zu einem höheren Risiko von Fehlgeburten und Implantationsfehlern führt.

SPERMIEN-MEIOSE

Für den Fall, dass anormale Samenparameter auftreten, die den Implantationsfehler oder die wiederholten Fehlgeburten erklären können, kann der Gynäkologe die Notwendigkeit einer Untersuchung der Proben des Ejakulats oder der nach einer Hodenbiopsie erlangten Probe auf Meiose erwägen. Deren Ergebnis trägt zu der passendsten Reproduktionsentscheidung für die jeweilige Person bei.

Die Zellen, die zu den Spermien führen, teilen ihre genetische Last und haben danach anstatt 46 nur noch 23 Chromosomen. Falls bei diesem Prozess, der Meiose genannt wird, Störungen auftreten, die die Chromosomenausstattung des Spermiums beeinträchtigen können, kann dies zu Befruchtungsfehlern, Störungen in der embryonalen Entwicklung, Schwierigkeiten bei der Implantation und Fehlgeburten führen.

SPEZIELLE HERANGEHENSWEISE IM REPRODUKTIONSLABOR

Es handelt sich um Fälle von enormer Komplexität, und daher konzentrieren wir uns im IVF-Labor speziell auf den Embryo, indem wir verschiedene Untersuchungen vornehmen, um zu erreichen, dass sich dessen Potenzial zur Implantation in der Gebärmutter erhöht. Wir arbeiten vor allem mit vier Techniken.

1. Der erste davon besteht darin, dem Embryo eine optimale Ernährung für zu gewährleisten, um seine Entwicklung zu fördern und die Bedingungen der Kultur in speziellen Brutkästen zu verbessern, welche exklusiv für jede Patientin bereitgestellt werden.
2. Zweitens ermöglicht uns das Kennenlernen der Chromosomenausstattung auf embryonärer Ebene durch PGS/PGT-A/CCS die Auswahl jener Embryonen, die frei von Chromosomenveränderungen sind.

Dieser Aspekt ist von großer Bedeutung, da man berücksichtigen muss, dass die meisten Implantationsfehler und/oder Fehlgeburten auf eine Chromosomenveränderung beim Embryo zurückzuführen ist. Die Biopsie der den Embryo umgebenden Zellen am 5. oder 6. Tag der Kultur und deren Auswertung mit Hilfe von modernen Techniken der Molekularbiologie und der Genetik, d.h. im Wesentlichen die massive Sequenzierung, ermöglichen uns, dieses Screening mit den höchsten Erfolgsgarantien durchzuführen, wobei alle durch die Biopsie entstehenden Risiken für den Embryo beseitigt und die Möglichkeiten eines Diagnosefehlers extrem reduziert werden.

1. Drittens eine Technik, die weiterhin umstritten ist, nämlich eine Öffnung an der Zona pelucida (oder Glashaut) des Embryos mit Hilfe von Laserimpulsen, welche die Implantation in sehr ausgewählten Fällen verbessert. Diese Technik nennt sich Assisted Zona Hatching (AZH, Unterstütztes Ausschlüpfen aus der Schutzhülle).
2. In einigen Fällen wenden wir eine vierte Möglichkeit an, nämlich das Einfrieren aller Embryonen, d.h. der Transfer erfolgt nicht im gleichen Zyklus, in dem sie erlangt werden, sondern später, entweder in einem spontanen Zyklus oder mit pharmakologischer Unterstützung. Dies führt dazu, dass das Endometrium der Mutter, frei von den stimulierenden Medikamenten, Eigenschaften aufweist, die einem natürlichen Zyklus ähneln, und damit rezeptiver ist. Die Überlebensraten der Embryonen nach dem Auftauen liegen dabei sehr nahe an 100%.

Für die Zukunft werden wir weitere Maßnahmen entwickeln, vor allem auf dem Gebiet der Forschung. Eine davon ist die Erarbeitung von Genexpressionsmustern, dem Transkriptom. Anscheinend können bestimmte Umwelt- und biologische Faktoren der Embryonen eine wichtige Rolle bei besagtem Transkriptom, weshalb diese Informationen in Zukunft sehr nützlich sein können.

DIE ROLLE DER GEBÄRMUTTER BEI IMPLANATIONSFEHLERN UND WIEDERHOLTEN FEHLGEBURTEN

Im Rahmen der Untersuchung ist es sehr wichtig, die Struktur und die Architektur der Gebärmutterhöhle zu bewerten. Der beste Nachweis hierfür ist die Hysteroskopie, die in einer direkten Sichtbarmachung des Ortes besteht, an dem der Embryo sich einnisten muss. Bei der Hysteroskopie führen wir häufig eine Biopsie des Endometriums durch, mit dem doppelten Ziel, die Histologie des Endometriums kennen zu lernen, und gleichzeitig erlaubt diese Wunde oder dieses Scratching – wie der Anglizismus lautet – eine Reepithalisierung des Endometriums, die in bestimmten Fällen die Aufnahmefähigkeit des Endometriums verbessern kann. Kürzlich haben wir den Marker CD-138 in die Untersuchung des Endometriums aufgenommen, der es uns erlaubt, die Anwesenheit einer chronischen Endometritis auszuschließen. Diese Pathologie ist praktisch immer asymtomatisch, d.h. die Patientin zeigt weder unregelmäßige Blutungen, Schmerz, Fieber oder veränderten Fluss.

Mikrobiom

Als Ergebnis unserer Forschungslinien, aus der die Publikation “Effect of the vaginal microbiome on the pregnancy rate in women receiving assisted reproductive treatment” hervorgegangen ist, führen wir jetzt die Untersuchung des genitalen Mikrobioms durch, d.h. die Population verschiedener Familien von Mikroorganismen, die in den weiblichen Genitalien leben, und die in ihrer Kombination das Gebärmuttermilieu stören und damit die Implantation des Embryos erschweren können.

Endometriums modulieren

Die Untersuchung kann auch auf die Analyse namens IBGen-RIF ausgedehnt werden, die in der Untersuchung der am Implantationsfehler beteiligten Genvarianten besteht: Thromboserisiko (Prothrombin, Faktor-V-Leiden-Mutation und MTHFR), immunologische Faktoren (IL-11 und ApoE) sowie Faktoren, die die Empfänglichkeit des Endometriums modulieren (p53 und VEGF).

hCG und Intralipide

Um die Implantation des Embryos zu begünstigen, kann die Verabreichung von unterstützenden Medikamenten indiziert sein, und zwar vor oder nach dem Embryonentransfer.

• Intrauterines hCG: Zur Erhöhung der Empfänglichkeit des Endometriums und als Schritt vor dem Embryonentransfer erfolgt eine Infiltration des “Schwangerschaftshormons” (Hormon Humanes Choriongonadotropin) in die Gebärmutterhöhle.
• Intralipide: Zum Zeitpunkt des Transfers werden Intralipide verabreicht, Modulatoren der Immunantwort. Diese Anwendung wird wiederholt, wenn die Schwangerschaft festgestellt wird. Ziel ist Erhöhung der Implantationsrate und die Verringerung der Möglichkeit einer Fehlgeburt. (Nähere Informationen)

PLÄTTCHENREICHES PLASMA (PRP)

Eine Behandlung, die inzwischen zu therapeutischen Zwecken in sehr konkreten Fälle von Implantationsfehlern und Frauen mit refraktärem Endometrium angewandt wird, ist die intrauterine Anwendung von plättchenreichem Plasma (PRP). Es ist bekannt, dass die Blutplättchen eine wichtige Rolle bei dem Prozess der Blutgerinnung spielen und eine hohe regenerative Fähigkeit besitzen. Diese Technik verwendet Blutplasma der Patientin selbst, das aus einer Blutprobe gewonnen wird, mit dem Ziel, den Transfer des Embryos zu verbessern.

Mit der Fähigkeit zur Reparatur und Regeneration des Gewebes von Patientinnen haben sich einige neuere Studien beschäftigt, die sich auf die intrauterine Anwendung von plättchenreichem Plasma konzentrieren; diese verbessert die Empfänglichkeit des Endometriums und die Implantation bei Frauen mit wiederholten Implantationsfehlern des Embryos. Außerdem begünstigt sie bei Patientinnen mit refraktärem Endometrium dessen Verdickung, um das passende Volumen zu erreichen, und verbessert so das Einnisten des Embryos.

IMMUNSYSTEM

Derzeit ist die einzige Immunstörung, die solide mit einem hohen Anteil an reproduktivem Scheitern verbunden ist, das Antiphospholipid-Syndrom, es ist die häufigste erwiesene Ursache für wiederholte Fehlgeburten und ist außerdem nicht behandelbar. Diese Krankheit zeichnet sich durch die Anwesenheit von Antikörpern namens Antiphospholipiden im Blut der Mutter aus. Diese verursachen thrombotische Phänomene auf der Ebene der Plazenta, die zum Verlust der Schwangerschaft führen. Die Behandlung mit Aspirin und Heparin (clexane ®, innohep®) hat sich als wirksam für die Senkung des Risikos einer Fehlgeburt erwiesen.

Der andere Forschungsschwerpunkt in der Reproduktionsimmunologie konzentriert sich auf die Zellen des Immunsystems und NKC (Natural Killer Cells).

Die verfügbaren Behandlungen zielen darauf, die Veränderungen im Immunsystem und anderen eventuell vorhandenen Störungen zu beheben oder zu modulieren.

ENDOKRINE UNTERSUCHUNG

Diese Untersuchungen dürfen sich nicht auf den Genitalbereich beschränken, denn manchmal sind Stoffwechsel- oder endokrine Störungen die Ursache für wiederholte Fehlgeburten, und daher gehört eine Bewertung dieses Aspekts ebenfalls zu der Gesamtuntersuchung.

Falls notwendiger folgt eine individualisierte Ernährungsberatung, um Abweichungen des Körpergewichts oder unangemessene Ernährungsgewohnheiten zu korrigieren, die die Reproduktionsfähigkeit der Frau oder des Mannes einschränken, die Embryonenimplantation reduzieren und das Risiko einer Fehlgeburt erhöhen können.

Andererseits versuchen wir, mit passenden Diäten bestimmte damit verbundene Krankheiten zu vermeiden, wie etwa die Endometriose, bei denen die Ernährung ein wichtiger inmunmodulierender Faktor ist.

Und schließlich geht es in dieser Abteilung darum, die endokrinologischen Erkrankungen zu diagnostizieren und zu behandeln, die gleichzeitig auftreten können, wie u.a. Diabetes, Cholesterinstörungen, Schilddrüsenstörungen, Bluthochdruck, die sich auf die Fruchtbarkeit auswirken und das Ergebnis der Behandlung beeinträchtigen.

MULTIDISZIPLINÄRE ANALYSE

Sobald alle Tests durchgeführt wurden, werden sie in dem multidisziplinären Komitee für Implantationsfehler besprochen, in dem der für das Paar verantwortliche Gynäkologe alle gewonnenen Informationen detailliert darlegt und gemeinsam die Behandlung geplant wird, die letztendlich zum Erfolg führt.

Einheit für Einnistungsfehler und wiederholte Fehlgeburten