Schwerer männlicher Faktor: Gibt es eine genetische Ursache?

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) schätzt, dass ca. 10 % der Paare Probleme mit der Fruchtbarkeit haben. 50 % davon sind auf den männlichen Faktor zurückzuführen. Bei einem Großteil der Männer mit Fruchtbarkeitsproblemen liegt eine sehr geringe Konzentration von Spermien vor (schwerer männlicher Faktor):

• Schwere Oligozoospermie: <1 Million Spermien pro ml
• Azoospermie: Fehlen von Spermien im Ejakulat

Ist dieses Problem genetisch bedingt? Welche Tests können durchgeführt werden, um die Ursache zu untersuchen?

Karyotyp

Als Karyotyp wird die Gesamtheit der Chromosomen einer Person bezeichnet. Der Mensch besitzt 23 Chromosomenpaare: die Autosomen (22 Paare) und ein Paar Geschlechtschromosomen (X und Y), welche das Geschlecht der Person bestimmen.

Mithilfe der Karyotypisierung kann festgestellt werden, ob eine Veränderung der normalen Chromosomenzahl und der Chromosomenstruktur vorliegt.

Wann sollte eine Karyotypisierung durchgeführt werden?

Bei Fällen eines schweren männlichen Faktors besteht eine große Wahrscheinlichkeit für Chromosomenanomalien.

Das Klinefelter-Syndrom (XXY) gehört mit einer Prävalenz von 1:500 zu den häufigsten Veränderungen in der Bevölkerung. Die Mehrheit der Männer mit dieser Störung produzieren keine Spermien.

Dennoch kann es sein, dass die chromosomale Veränderung nicht in allen Zellen des Organismus vorhanden ist (Mosaizismus). Die Prognose ist bei diesen Patienten günstiger.

Chromosomenveränderungen, die Auswirkungen auf die normale Struktur der Chromosomen haben (Robertson-Translokation, reziproke Translokationen, Inversionen usw.) können ebenfalls zu einer Verschlechterung der Spermienqualität führen.

Was kann ich bei verändertem Karyotyp tun?

Es ist wichtig zu wissen, welche Art von chromosomaler Veränderung beim Mann vorliegt, um eine angemessene genetische Beratung zu erhalten. Beim Klinefelter‑Syndrom können trotz des Fehlens von Spermien im Ejakulat in ca. 50 % der Fälle Spermien aus einer Hodenbiopsie oder Hodenpunktion gewonnen werden.

Bei diesem Syndrom und bei strukturellen Chromosomenveränderungen ist es ratsam, nach der Befruchtung eine PGT-A durchzuführen, um den Chromosomenstatus der Embryonen zu bestimmen, da ein Teil von ihnen unausgewogene Chromosomenveränderungen aufweist, die zu Fehlgeburten oder kongenitalen Anomalien bei den Neugeborenen führen können.

Untersuchung von Mikrodeletionen auf dem Y‑Chromosom

Trotz seiner geringen Größe enthält das Y-Chromosom die Informationen, die für die sexuelle Differenzierung des Fötus notwendig sind, d. h. es bewirkt die Ausbildung zum männlichen Geschlecht. Darüber hinaus verfügt dieses Chromosom über eine als AZF (Azoospermie-Faktor) bezeichnete Region, die Gene enthält, die an der Spermienbildung (Spermatogenese) beteiligt sind. Derzeit sind drei Unterregionen identifiziert: AZFa, AZFb und AZFc.

Mikrodeletionen der AZF-Region des Y-Chromosoms sind die zweithäufigste Ursache für genetisch bedingte männliche Unfruchtbarkeit.

Schätzungen zufolge haben 10 % der Männer mit Veränderungen im Seminogramm eine oder mehrere Regionen verloren.

Was hat es für Folgen, Träger von Mikrodeletionen auf dem Y-Chromosom zu sein?

Je nachdem welche Region(en) deletiert wurde(n), ist der Schweregrad der Störung bei der Spermienproduktion unterschiedlich:

• Deletion der AZFa-Region: kleine Hoden, Azoospermie, erhöhte FSH- und Testosteronspiegel. Es handelt sich um die schwerwiegendste Störung.
• Deletion der AZFb-Region: Wirkt sich auf den endgültigen Reifungsprozess der Spermien aus. Steht auch in Verbindung mit Azoospermie.
• Deletion der AZFc-Region: Diese Veränderung tritt am häufigsten auf (66 % der Fälle) und hat die besten Prognosen. Steht in Verbindung mit Oligozoospermie.

In 10 % der Fälle entsteht eine Kombination der Deletion der Regionen AZFb und AZFc.

Was mache ich, wenn ich Träger von Mikrodeletionen auf dem Y-Chromosom bin?

Nachdem Sie als Träger von Mikrodeletionen diagnostiziert wurden und sofern nicht bereits eine Azoospermie vorliegt, wird eine Aufbewahrung von Samen empfohlen, um die Fruchtbarkeit zu erhalten, da es schnell zu einem Spermienversagen kommen kann.

Außerdem ist es sehr wichtig, dass Patienten mit Mikrodeletion eine passende genetische Beratung erhalten, um sie bei der Reproduktionsbehandlung zu unterstützen. Überdies wird diese Veränderung aufgrund ihres genetischen Ursprungs an männliche Nachkommen weitergegeben.

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Genetische Studie zur zystischen Fibrose

Die zystische Fibrose ist eine in der kaukasischen Bevölkerung sehr häufig vorkommende genetische Krankheit, wobei 1 von 25 Personen ein gesunder Träger dieser Krankheit ist. Es gibt mehr als 1400 Mutationen im CFTR -Gen, die zystische Fibrose verursachen.

Da es sich um eine rezessive Krankheit handelt, besteht bei Nachkommen von zwei Trägern eine Wahrscheinlichkeit von 25 %, dass ihre Nachkommen betroffen sind.

Bei 95 % der Männer mit zystischer Fibrose liegt aufgrund der fehlenden Samenleiter, welche für den Transport der Spermien vom Hoden zum Ejakulat zuständig sind, eine Azoospermie vor.

Was kann ich tun, wenn ich an zystischer Fibrose leide?

Männer mit Azoospermie können eine Hodenpunktion durchführen lassen, um Spermien für eine Befruchtung zu gewinnen.

Außerdem ist eine geeignete genetische Beratung wichtig, um zu verhindern, dass die Kinder mit derselben Krankheit geboren werden.

Genetischer Spermatogenese-Test

Neben den oben genannten Genen gibt es viele weitere, die mit der Spermatogenese im Zusammenhang stehen und dank der Fortschritte bei der massiven Sequenzierung allmählich identifiziert werden können. Die Ursache für das Spermienversagen beim Mann können Mutationen dieser Gene sein.

Um die genetische Untersuchung der männlichen Unfruchtbarkeit zu ergänzen, hat das Instituto Bernabeu einen neuartigen Test entwickelt, der die Untersuchung von 426 Genen ermöglicht, die an der Spermatogenese beteiligt sind.

Mithilfe der massiven Sequenzierung können vorhandene Mutationen in jedem dieser Gene festgestellt werden. Dies ermöglicht eine viel individuellere Behandlung und Beurteilung der Reproduktionsprognose des Patienten.

Er ist auch von besonderem Nutzen für die Erhaltung der Fruchtbarkeit, vor allem bei jungen Patienten, bevor die Spermienproduktion vollständig versagt.

Alba Cascales, Biochemikerin des Instituto Bernabeu

LITERATURVERZEICHNIS

• Fainberg J, Kashanian JA. Recent advances in understanding and managing male infertility. F1000Res. 2019 May 16;8:F1000 Faculty Rev-670. doi: 10.12688/f1000research.17076.1. PMID: 31143441; PMCID: PMC6524745.
• Colaco, S., Modi, D. Genetics of the human Y chromosome and its association with male infertility. Reprod Biol Endocrinol 16, 14 (2018). https://doi.org/10.1186/s12958-018-0330-5
• Yefimova M, Bourmeyster N, Becq F, Burel A, Lavault MT, Jouve G, Veau S, Pimentel C, Jégou B, Ravel C. Update on the cellular and molecular aspects of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) and male fertility. Morphologie. 2019 Mar;103(341):4-10. doi: 10.1016/j.morpho.2018.11.001. Epub 2018 Dec 4. PMID: 30528305.