Del rejuvenecimiento ovárico a la activación de folículos, estrategias para la paciente con baja reserva ovárica

Debido a diversos factores –fundamentalmente socio-económicos-, incluido el avance médico (disponibilidad y uso extendido de anticoncepción), existe una creciente tendencia demográfica a la demora en iniciar la primera búsqueda gestacional sobre todo en países occidentales. Esto se traduce en numerosos problemas de fertilidad causados principalmente por la edad y lleva a los profesionales de este campo a estudiar nuevas vías y técnicas para el manejo del envejecimiento ovárico y la baja reserva.

Avances en el conocimiento

En los últimos años, el área de la Medicina Reproductiva ha explorado varias iniciativas con el fin de intentar revertir el impacto de la edad en el proceso reproductivo. Una de esas áreas de investigación tiene que ver con el concepto de la “reactivación” de las células madre y de los folículos remanentes (con óvulos potenciales) en el ovario.

Hasta hace poco, la ciencia médica aceptaba que la vida reproductiva femenina dependía únicamente de una reserva fija de óvulos disponibles al nacer y que se agotaba completamente en la menopausia. Sin embargo, este concepto ha sido cuestionado últimamente por varios estudios que sugieren la existencia de las llamadas células madre ováricas. Este descubrimiento, conjuntamente con el hecho contrastado de que inclusive tras la menopausia, el ovario contiene aproximadamente 1000 folículos remanentes; constituyen la base de las llamadas “técnicas de rejuvenecimiento ovárico”.

Vías de investigación en estado experimental para el “rejuvenecimiento ovárico”

Hablaremos de algunas de ellas.

AUGMENT

Esta técnica involucraba la realización de una cirugía laparoscópica para extraer una parte del ovario en la cual posteriormente se identificaban estructuras “similares a células madre ováricas” y de ellas se extraían mitocondrias (la fuente de energía de las células). En un segundo tiempo, la paciente realizaba una fecundación in vitro y se introducían esas mitocondrias (durante el ICSI) en los óvulos capturados para luego fecundarlos y generar embriones “más saludables”. Sin embargo, tras la presentación en el congreso ESHRE 2018 de un estudio que no mostraba ninguna mejora al realizar esta técnica en pacientes con baja reserva ovárica, la técnica AUGMENT ha dejado de realizarse en la práctica clínica.

ASCOT

Un estudio realizado en el Hospital La Fé de Valencia (España), se exploró el concepto denominado: ASCOT (siglas en inglés para: Trasplante Ovárico Autólogo (del propio paciente) de Células Madre). En este caso, la paciente con baja reserva ovárica recibe inyecciones subcutáneas de un medicamento empleado en hematología (nombre: filgrastim, también se llama factor estimulante de colonias de granulocitos o G-CSF) con el objetivo de estimular a la médula ósea a producir distintos tipos celulares sanguíneos (entre ellos unas células madre adultas llamadas precursores hematopoyéticos) y liberarlos al torrente sanguíneo donde son posteriormente extraídos y filtrados. En un segundo tiempo, se procede a una intervención “semi-invasiva” (según los autores) que consiste en introducir un catéter en el muslo interno de la paciente (por la arteria femoral) y desde allí dirigirlo hacia uno de los ovarios; finalmente, se inyectan en el ovario estas células madre hematopoyéticas adultas con la finalidad de “estimular la producción de ovocitos”. Unas semanas después, la paciente recibe medicación para estimulación ovárica y se realiza una fecundación in vitro FIV. En 2018 se publicaron las conclusiones de este ensayo piloto (realizado en una quincena de pacientes) en la revista estadounidense Fertility and Sterility. Tras la administración del ASCOT, 15 pacientes realizaron un total de 28 ciclos de FIV, los embriones resultantes fueron analizados genéticamente antes de ser transferidos: sólo uno de cada seis resultó ser genéticamente sano (16%) y tras las transferencias de embriones se obtuvo sólo una gestación con evolución satisfactoria. Adicionalmente, otra paciente gestó naturalmente. Como dato curioso la única paciente gestante tras FIV volvió a quedar embarazada, esta vez de forma natural. En total tres nacidos vivos. Los autores concluyen: “Se necesitan más estudios para validar los resultados en una población más grande y homogénea. Así como para hacer un seguimiento de los resultados reproductivos, antes de considerar ASCOT, como una alternativa real al tratamiento de pacientes con una función ovárica comprometida”.

Activación de los folículos durmientes

Una mención particular merece la iniciativa descrita en Japón por el Dr. Kawamura (2013). Este autor nos habla, no de “rejuvenecimiento ovárico” sino más bien de “activación de los folículos durmientes”. Se centra en un grupo específico de pacientes: aquellas con fallo ovárico precoz (menopausia a edad temprana). Quizá estas pacientes representen la población que más se podría beneficiar de la aplicación clínica del concepto de células madre ováricas. Aun así, la técnica descrita por Kawamura, resulta también invasiva. Ya que precisa procedimientos laparoscópicos (para extraer tejido ovárico, procesarlo y luego re-introducirlo ya “activado” en el ovario). El objetivo es el mismo: estimular la “activación” de los folículos remanentes en el ovario. El autor ha descrito restauración del ciclo menstrual en estas pacientes (al menos temporalmente) e incluso embarazos.

Plasma rico en plaquetas (PRP)

En línea con el concepto de Kawamura, investigaciones recientes sugieren que la administración intraovárica de plasma rico en plaquetas (PRP) podría “activar el ovario”, aumentando el número de óvulos obtenidos. Este método tiene la ventaja de ser menos invasivo, ya que el plasma se extrae a partir de una muestra sanguínea (idéntica a una analítica rutinaria) de la propia paciente. El PRP obtenido se introduce en ambos ovarios mediante punción transvaginal bajo sedación, sin requerir hospitalización. Se puede administrar en el mismo procedimiento en el que se extraen los óvulos, y en pacientes que van a ser sometidas a estimulaciones posteriores. Los estudios en este campo, aunque aún limitados, resultan prometedores. Conocer más en el siguiente enlace

Expectativas

Como vemos, el concepto inicial de “rejuvenecimiento ovárico” ha evolucionado al de “activación de los folículos ováricos” y es un área de creciente interés científico. Algunas de las iniciativas iniciales han desaparecido por falta de evidencia y otras se encuentran en fase experimental de desarrollo. Los esfuerzos actuales se centran en ofrecer alternativas menos invasivas. Podríamos agregar que, aunque actualmente no existe cura para la insuficiencia ovárica, los avances recientes en biología ovárica han hecho posible el desarrollo de estrategias terapéuticas que merecen exploración.

Sin embargo, es probable que la posibilidad de regeneración ovárica adulta en humanos, incluso de ser factible, resulte poco significativa en cuanto a la mejora de la calidad ovocitaria y la función endocrina. Especialmente en los casos en que éstas disminuyen como resultado del agotamiento folicular y del funcionamiento ovárico en general, relacionado con el inexorable paso de la edad.

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Referencias bibliográficas

1. Herraiz S, et al. Autologous stem cell ovarian transplantation to increase reproductive potential in patients who are poor responders. Fertil Steril. 2018 Aug;110(3):496-505.
2. O-210. E. Labarta Demur, et al. Autologous mitochondrial transfer as a complementary technique to ICSI to improve oocyte and embryo quality in IVF patients. A Randomized Pilot Study. Abstracts of the 34th Annual Meeting of the ESHRE 2018 , Barcelona, Spain 1 to 4 July 2018.
3. Kawamura K, et al. Hippo signaling disruption and Akt stimulation of ovarian follicles for infertility treatment. Proc Natl Acad Sci USA. 2013 Oct 22;110(43):17474-9.
4. Sfakianoudis K, Simopoulou M, Grigoriadis S, Pantou A, Tsioulou P, Maziotis E, Rapani A, Giannelou P, Nitsos N, Kokkali G, Koutsilieris M, Pantos K. Reactivating Ovarian Function through Autologous Platelet-Rich Plasma Intraovarian Infusion: Pilot Data on Premature Ovarian Insufficiency, Perimenopausal, Menopausal, and Poor Responder Women. J Clin Med. 2020 Jun 10;9(6):1809. doi: 10.3390/jcm9061809. PMID: 32532000; PMCID: PMC7355907.

Dr. Juan Carlos Castillo, ginecólogo en Instituto Bernabeu.

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