Immunologia riproduttiva: che cos’è, cause, trattamento e come può influire sul raggiungimento della gravidanza

La gravidanza è uno stato fisiologico che sfida concettualmente i dogmi fondamentali dell’immunologia. Durante questo periodo, la madre deve coesistere con un essere diverso da lei in almeno la metà della sua origine genetica. Questo “tollerare l’intruso” si confronta con la frase che è sempre stata usata come descrizione delle funzioni del sistema immunitario; “Tollerare ciò che è proprio e rifiutare ciò che è estraneo“.

Tipi di alterazioni del sistema immunitario

Questa frase è molto utile anche per comprendere le grandi patologie derivate dall’alterazione del normale funzionamento del sistema immunitario.

1.  Da un lato, c’è un rigetto immunitario, come nei trapianti o trasfusioni, in cui le cellule del sistema immunitario identificano le cellule estranee al soggetto e le attaccano per eliminarle.
2.  D’altra parte, c’è l’errore nell’identificare ciò che è proprio, da cui derivano le malattie autoimmuni. Le cellule del sistema immunitario si identificano come estranee, portando ad un’attivazione o iperattivazione della stessa persona responsabile dei diversi sintomi della miriade di malattie autoimmuni.

Indubbiamente possiamo dire che sia l’impianto embrionale che il corretto sviluppo di una gravidanza sono anch’essi fenomeni immunologici in cui la partecipazione del sistema immunitario è essenziale, essendo la gravidanza uno stato di immunotolleranza transitoria.

Conoscenza del sistema immunitario rispetto alla gravidanza

Nonostante ciò, attualmente lo stato delle conoscenze scientifiche in materia non ci offre alcuna spiegazione su come debbano funzionare questo sistema immunitario ed i suoi agenti, affinchè dopo il trasferimento dell’embrione, le cose seguano il corso che vogliamo, fino alla nascita di un bambino sano.

Questo per due ragioni storiche, vale a dire e in sintesi,

1. Perché non si è potuto studiare il sistema immunitario per assimilazione ad altre scienze tradizionali come la fisica o la chimica.
2. In secondo luogo, perché è principalmente composto da cellule praticamente onnipresenti nel corpo, il che implica che a livello di essere in grado di osservarle, e i suoi organi sono piccoli organi, alcuni regressivi, che erano di minima importanza negli studi anatomici classici.

Il fattore immunologico nel mancato impianto embrionale e poliabortività

È stato proposto che la partecipazione errata del sistema immunitario all’impianto e allo sviluppo della gravidanza potrebbe portare a due delle patologie che maggiormente ci interessano nella medicina riproduttiva: fallimento ricorrente dell’impianto (semplicemente, l’assenza di gravidanza dopo diversi trasferimenti di embrioni adeguati) e perdita gestazionale ricorrente (dopo aver avuto due o più aborti spontanei).

Tenendo conto dei diversi percorsi attraverso i quali il sistema immunitario può causare patologia, potremmo usare due quadri teorici per spiegare diverse situazioni che potrebbero portare a fallimenti di impianto o aborti a ripetizione.

• Ci sarebbero alterazioni in primo luogo localmente, cioè nell’endometrio. Collegato a errori nell’attivazione e nella funzione delle cellule immunitarie nell’endometrio. È molto importante notare che a questo livello la giusta partecipazione del sistema immunitario è sia attiva in alcuni aspetti sia passiva o silenziosa in altri.

Le cellule immunitarie maggiormente coinvolte a livello locale sarebbero quelle NK uterine (cellule killer natuali), linfociti T, in particolare Treg e Th17, sebbene sia anche descritto il ruolo di molti altri (linfociti Th1 e Th2, macrofagi, linfociti B, cellule presentatrici di antigeni o APC…).

Le cellule immunitarie esercitano il loro effetto direttamente, isolatamente o interagendo tra loro o indirettamente attraverso le molecole. Anche in modo isolato o dopo un’interazione tra di loro. In generale, possiamo parlare di molecole pro-infiammatorie e molecole anti-infiammatorie, chiamate citochine. Semplificando, diciamo che lo stadio predominante corretto dovrebbe essere ciò che è stato tradizionalmente inteso come antinfiammatorio. Sebbene ciò non possa essere inteso come la completa soppressione della funzione immunitaria.

•  In secondo luogo, l’esistenza di autoanticorpi periferici associati a diverse malattie autoimmuni porterebbe ad un’attivazione imprecisa del sistema immunitario, sia per eccesso che per difetto, che potrebbe portare a situazioni già note.

Ne sono un esempio la diminuzione della fertilità, la parità e il più alto tasso di aborto che sembra essere associato a diverse malattie autoimmuni. È importante notare che per la maggior parte delle malattie i dati sono insufficienti o contrastanti. Sebbene ci siano più prove per malattie come la sindrome antifosfolipidica, la malattia autoimmune della tiroide, il lupus eritematoso sistemico o il diabete di tipo 1.

Trattamenti per alterazioni del sistema immunitario nella riproduzione

Dato che le conoscenze patofisiologiche sono scarse riguardo alle alterazioni del sistema immunitario, e le problematiche relative all’impianto e all’evoluzione della gravidanza, la ricerca delle soluzioni ed i trattamenti risultano anch’essi erronei e non esenti dalle mode e dalle tendenze della conoscenza scientifica e del sistema di pubblicazioni.

1. Diversi trattamenti sono stati usati per modificare la risposta immunitaria all’impianto e all’instaurazione della gravidanza. Di questi, senza dubbio, i più utilizzati e conosciuti da chi non è esperto di medicina sono i corticosteroidi.
2. Altri che sono stati anche proposti sono gamma globuline endovenose e intralipidi. Oggi ci sono varie linee di ricerca con farmaci immunomodulatori usati per trattare le malattie autoimmuni. (tacrolimus®, adalimubab®).
3. Si dice anche che un antitrombotico come l’eparina (Clexane®, Innohep®) abbia un interessante effetto immunomodulatore in caso di fallimento dell’impianto o di aborti a ripetizione.

La realtà è che tutte queste terapie sono considerate sperimentali. A causa delle prove scarse e incerte,  nessuna società scientifica di medicina riproduttiva ne consiglia l’uso.

L’unica combinazione che si è dimostrata efficace nel migliorare la prognosi è l’uso di eparina e ASA nel trattamento della sindrome antifosfolipidica.

L’immunologia riproduttiva è un’area della medicina riproduttiva di grande e ampio interesse. Tuttavia, oggi ci mancano le certezze che ci consentirebbero di utilizzare universalmente i test diagnostici per lo studio del mancato impianto e degli aborti a ripetizione.

Esto nos lleva también a la ausencia de tratamientos que de manera fehaciente puedan ser eficaces o mejorar el pronóstico de nuestros pacientes.

Dott.ssa Cristina García-Ajofrín, ginecologa dell’Instituto Bernabeu.