Dal ringiovanimento ovarico all’attivazione del follicolo, strategie per pazienti con bassa riserva ovarica

A causa di diversi fattori – fondamentalmente socio-economici -, incluso i progressi medici (disponibilità e uso esteso di  contraccettivi), esiste una crescente tendenza demografica a posticipare la prima gravidanza. In particolare nei paesi occidentali; ciò comporta numerosi problemi di fertilità causati principalmente dall’età, questo incita i professionisti del settore a studiare nuove modalità e tecniche per la gestione dell’invecchiamento ovarico e della bassa riserva.

Progressi nella conoscenza

Negli ultimi anni, l’area di Medicina Riproduttiva ha esplorato varie iniziative per poter cercare di cambiare l’impatto dell’età nel processo riproduttivo.  Una delle area di ricerca analizza il concetto di “riattivazione” delle cellule staminali e dei follicoli rimanenti (con ovuli potenziali) nelle ovaie.

Fino a poco tempo fa, la scienza medica accettava che la vita riproduttiva femminile dipendeva solamente dalla riserva fissa di ovuli disponibili alla nascita e che si esauriva completamente con la menopausa. Ma questo concetto è stato messo in dubbio da diversi studi. Secondo i quali esistono le cosiddette cellule staminali ovariche. Questa scoperta, assieme ad alcuni studi che confermano che anche dopo la menopausa l’ovaia contiene circa 1000 follicoli rimanenti, rappresenta la base delle cosiddette “tecniche di ringiovanimento ovarico”.

Ricerche in fase sperimentale per il “ringiovanimento ovarico”

Parliamo di alcune di queste tecniche.

Augment

Questa tecnica prevedeva la realizzazione di una chirurgia laparoscopica per estrarre una parte dell’ovaia in cui si individuavano successivamente strutture “simili alle cellule staminali ovariche” per poi estrarre mitocondri (la fonte di energia delle cellule). In un secondo momento, la paziente veniva sottoposta ad una fecondazione in vitro e si introducevano i mitocondri (durante ICSI) negli ovuli catturati per poi fecondarli e generare embrioni ”più sani”. Ciononostante, dopo la presentazione nel congresso ESHRE 2018 di uno studio che non mostrava nessun miglioramento nell’uso di questa tecnica su pazienti con bassa riserva ovarica, la tecnica AUGMENT è stata eliminata dalla nostra pratica clinica.

ASCOT

Recentemente, l’Ospedale La Fé di Valencia (Spagna), ha iniziato a studiare il concetto denominato: ASCOT (sigle in inglese per: Trapianto Ovarico Autologo (del proprio paziente) di Cellule Staminali). In questo caso, la paziente (con bassa riserva ovarica) riceve cinque iniezioni sottocutanee di un farmaco utilizzato in ematologia (nome: filgrastim, o fattore stimolante di colonie di granulociti o G-CSF) con lo scopo di stimolare il midollo osseo e produrre diversi tipi di cellule sanguigne (tra cui cellule staminali adulte denominate precursori ematopoietici) e rilasciarli nel flusso sanguigno dove sono successivamente estratti e filtrati. In un secondo momento, si procede ad un intervento “semi-invasivo” (secondo gli autori) che consiste nell’inserire un catetere nella parte interna della coscia della paziente (dall’arteria femorale) e da lì dirigerlo verso una delle ovaie; infine, si iniettano nell’ovaia queste cellule staminali ematopoietiche adulte per poter “stimolare la produzione di ovociti”. Qualche settimana dopo, la paziente inizierà con i farmaci per la stimolazione ovarica per poi sottoporsi alla FIV. Recentemente (agosto 2018), sono state pubblicate le conclusioni di questo test clinico pilota (effettuato su una quindicina di pazienti) su una rivista statunitense Fertility and Sterility. Dopo la somministrazione di ASCOT, 15 pazienti hanno effettuato un totale di 28 cicli di FIV e gli embrioni ottenuti sono stati analizzati geneticamente prima di essere trasferiti; solo uno su sei risultava geneticamente sano (16%) e dopo il trasferimento degli embrioni è stata ottenuta solo una gravidanza con evoluzione positiva. Inoltre, un’altra paziente è rimasta incinta in modo naturale e l’unica paziente con FIV positiva è poi rimasta nuovamente incinta, ma questa volta in modo naturale.  In totale, tre bambini nati viti. Gli autori concludono:  “Sono necessari ulteriori studi per valutare i risultati su una popolazione più estesa ed omogenea e analizzare i risultati riproduttivi prima di considerare ASCOT come un’alternativa reale al trattamento di pazienti con una funzione ovarica difficile”.

Attivazione dei follicoli addormentati

Ê importante ricordare l’iniziativa descritta in Giappone dal Dott. Kawamura (2013) che non ci parla di “ringiovanimento ovarico”, ma di “attivazione dei follicoli dormenti” e si concentra su un gruppo specifico di pazienti: donne con errore ovarico precoce (menopausa precoce). Chissà queste pazienti rappresentino la parte della popolazione che potrebbe beneficiarsi dell’applicazione clinica del concetto di cellule staminali ovariche. Nonostante questo, la tecnica del dottor Kawamura, è sempre invasiva perché richiede procedure laparoscopiche (per estrarre tessuto ovarico, analizzarlo e poi reinserirlo dopo aver “attivato” l’ovaia), anche se lo scopo è sempre lo stesso: stimolare l’“attivazione” dei follicoli rimanenti nell’ovaia. L’autore ha descritto la restaurazione del ciclo mestruale di queste pazienti (almeno per il momento) e persino delle gravidanze.

Plasma ricco di piastrine (PRP)

Seguendo il concetto di Kawamura, diverse ricerche recenti suggeriscono che la somministrazione intraovarica di plasma ricco in piastrine (PRP) potrebbe “attivare l’ovaia”, aumentando il numero di ovuli ottenuti. Questo metodo è molto meno invasivo in quanto il plasma si estrae da un campione di sangue (come un normale prelievo) della paziente. Il PRP ottenuto si inserisce in entrambe le ovaie mediante una puntura transvaginale con sedazione e non richiede ricovero. Si può somministrare durante il processo di estrazione degli ovuli e in pazienti che si sottopongono a stimolazioni posteriori. Gli studi in questo ambito sono promettenti, sebbene ancora limitati. Maggiori informazioni sul link corrispondente.

Aspettative

Come osserviamo, il concetto iniziale di “ringiovanimento ovarico” è sfociato in “attivazione dei follicoli ovarici” ed è un settore in continua crescita ed estremamente interessante dal punto di vista scientifico. Alcune iniziative iniziali sono scomparse a causa della mancanza di prove e altre si trovano in fase sperimentale di sviluppo. Gli attuali sforzi si concentrano nell’offrire alternative meno invasive. Potremmo aggiungere che, sebbene attualmente non esista una cura per l’insufficienza ovarica, gli attuali progressi in biologia ovarica hanno reso possibile lo sviluppo di strategie terapeutiche che meritano di essere approfondite.

Ad ogni modo, è probabile che la possibilità di rigenerazione ovarica adulta in umani, se fattibile, è poco significativa per quanto concerne il miglioramento della qualità ovocitaria e la funzione endocrinologica. In particolare nei casi questi due fattori diminuiscono a causa dell’esaurimento follicolare o del funzionamento ovarico legati all’inesorabile passare del tempo.

Ulteriori informazioni sulla nostra unità di diagnosi e trattamento a bassa riserva ovarica

Riferimenti bibliografici

1. Herraiz S, et al. Autologous stem cell ovarian transplantation to increase reproductive potential in patients who are poor responders. Fertil Steril. 2018 Aug;110(3):496-505.
2. O-210. E. Labarta Demur, et al. Autologous mitochondrial transfer as a complementary technique to ICSI to improve oocyte and embryo quality in IVF patients. A Randomized Pilot Study. Abstracts of the 34th Annual Meeting of the ESHRE 2018 , Barcelona, Spain 1 to 4 July 2018.
3. Kawamura K, et al. Hippo signaling disruption and Akt stimulation of ovarian follicles for infertility treatment. Proc Natl Acad Sci USA. 2013 Oct 22;110(43):17474-9.
4. Sfakianoudis K, Simopoulou M, Grigoriadis S, Pantou A, Tsioulou P, Maziotis E, Rapani A, Giannelou P, Nitsos N, Kokkali G, Koutsilieris M, Pantos K. Reactivating Ovarian Function through Autologous Platelet-Rich Plasma Intraovarian Infusion: Pilot Data on Premature Ovarian Insufficiency, Perimenopausal, Menopausal, and Poor Responder Women. J Clin Med. 2020 Jun 10;9(6):1809. doi: 10.3390/jcm9061809. PMID: 32532000; PMCID: PMC7355907.?

Dott. Juan Carlos Castillo, ginecologo dell’Instituto Bernabeu.