Fattore maschile severo: esiste una causa genetica?

L’organizzazione mondiale della salute (OMS) stima che circa il 10% delle coppie dovranno affrontare problemi di fertilità. Circa il 50% dei casi sono dovuti a problemi del fattore maschile. Gran parte degli uomini con problemi di fertilità hanno una concentrazione bassa di spermatozoi (fattore maschile severo):

• Oligospermia severa:  <1 milione di spermatozoi per ml
• Azoospermia: assenza completa di spermatozoi nel seme

Esiste una causa genetica a questo problema? Quali sono le analisi da effettuare per studiarne l’origine?

Cariotipo

Il cariotipo è l’insieme dei cromosomi di un individuo. L’essere umano possiede 23 coppie di cromosomi: gli autosomi (22 coppie) e un paio di cromosomi sessuali (X e Y) che determinano il sesso dell’individuo.

Con lo studio del cariotipo è possibile rilevare se esiste un’alterazione nel numero normale di cromosomi e la loro struttura.

Quando è necessario effettuare uno studio del cariotipo?

Nei casi di fattore maschile severo esiste una maggior probabilità di soffrire anomalie cromosomiche.

La sindrome di Klinefelter (XXY) è una delle alterazioni più frequenti nella popolazione con una prevalenza di 1 su 500. La maggior parte degli uomini portatori di questa alterazione non producono spermatozoi.

Ma potrebbe darsi il caso in cui questa alterazione non sia presente in tutte le cellule dell’organismo (mosaicismo). La prognosi di questi pazienti è migliore.

Anche le alterazioni cromosomiche che colpiscono la struttura normale dei cromosomi (traslocazioni robertsoniane, reciproche, inversioni…) possono causare una riduzione della qualità spermica.

Cosa posso fare se il mio cariotipo risulta alterato?

È importante conoscere di che tipo di alterazione cromosomica parliamo per poter ricevere un consiglio genetico appropriato. Nel caso della sindrome i Klinefelter, nonostante l’assenza di spermatozoi nel seme, nel 50% dei casi, è possibile ottenere spermatozoi con una biopsia o puntura testicolare.

Con questa sindrome e con le alterazioni cromosomiche strutturali, si consiglia di effettuare un PGT-A dopo la fecondazione per determinare lo stato cromosomico degli embrioni in quanto potrebbero presentare alterazioni cromosomiche sbilanciate e dare origine ad aborti o anomalie congenite nei neonati.

Studio della microdelezione del cromosoma Y

Nonostante le piccolissime dimensioni, il cromosoma Y contiene le informazioni necessarie per la differenziazione sessuale nel feto, vale a dire, che il sesso biologico viene determinato dall’uomo. Inoltre, questo cromosoma ha una regione conosciuta come AZF (fattore di azoospermia) che contiene geni coinvolti nella formazione degli spermatozoi (spermatogenesi). Attualmente, sono state individuate tre sub-regioni: AZFa, AZFb e AZFc.

Le microdelezioni della regione AZF del cromosoma Y sono la seconda causa di infertilità maschile di origine genetica.

Si stima che il 10% degli uomini con alterazioni nello spermiogramma possono aver perso una o varie di queste regioni.

Cosa comporta essere portatore di microdelezioni del cromosoma Y?

A seconda della regione o regioni affette da delezione, il grado di gravità dell’alterazione della produzione di spermatozoi sarà differente:

• Delezione della regione AZFa: testicoli piccoli, azoospermia, aumento dei livelli di FSH e testosterone. È la più severa.
• Delezione della regione AZFb: alterazione della maturazione finale degli spermatozoi. È associata alla azoospermia.
• Delezione della regione AZFc: è la più frequente (66% dei casi) e con miglior prognosi. Si associa a oligozoospermia.

Nel 10% dei casi si produce una combinazione della delezione delle regioni AZFb e AZFc.

Cosa posso fare se sono portatore di microdelezioni nel cromosoma Y?

Dopo la conferma della diagnosi, e se non vi sono ancora sintomi di azoospermia, si consiglia di sottoporsi ad un prelievo del liquido seminale per preservare la fertilità in quanto si potrebbe produrre un rapido peggioramento che sfocerebbe in insufficienza spermica totale.

È inoltre importante che questi pazienti ricevano una corretta consulenza di tipo genetico che poter scegliere il trattamento riproduttivo a cui sottoporsi. Ricordiamo che, a causa dell’origine genetica, questa alterazione sarà trasmessa ai discendenti maschili.

Saperne di più

Studio genetico della fibrosi cistica

La fibrosi cistica è una malattia genetica frequente nella popolazione caucasica in cui 1 persona su 25 è portatrice sana della malattia. Esistono più di 1400 mutazioni nel gene CFTR che causano la fibrosi cistica.

Considerando che si tratta di una malattia recessiva, quando due persone portatrici hanno un figlio, la probabilità che nasca con la malattia è del 25%.

Il 95% degli uomini affetti da fibrosi cistica soffrono di azoospermia a causa dell’assenza dei dotti deferenti che trasportano gli spermatozoi dal testicolo verso l’esterno con l’eiaculazione.

Cosa posso fare se soffro di fibrosi cistica?

Gli uomini azoospermici possono sottoporsi ad una biopsia testicolare per ottenere spermatozoi e procedere con una fecondazione.

Inoltre, è importante ricevere una corretta consulenza per evitare di avere figli con la stessa malattia.

Analisi genetica della spermatogenesi

Oltre ai geni citati in precedenza, ne esistono molti altri coinvolti nella spermatogenesi che grazie ai progressi nell’ambito del sequenziamento massivo iniziano ad essere studiati e rilevati. Le mutazioni in questi geni possono essere le responsabili di un’insufficienza spermica nell’uomo.

Per completare lo studio genetico dell’infertilità maschile, l’Instituto Bernabeu ha creato una nuova analisi che permette di studiare 426 geni coinvolti nella spermatogenesi.

Con le tecniche di sequenziamento massivo è possibile determinare la presenza di mutazioni in alcuni di questi geni. In questo modo, è possibile effettuare un trattamento più personalizzato e analizzare la prognosi riproduttiva del paziente.

E sarà estremamente utile per preservare la fertilità, in particolare dei pazienti giovani, prima che l’insufficienza di spermatozoi sia totale.

Alba Cascales, biochimica dell’Instituto Bernabeu.

BIBLIOGRAFIA

• Fainberg J, Kashanian JA. Recent advances in understanding and managing male infertility. F1000Res. 2019 May 16;8:F1000 Faculty Rev-670. doi: 10.12688/f1000research.17076.1. PMID: 31143441; PMCID: PMC6524745.
• Colaco, S., Modi, D. Genetics of the human Y chromosome and its association with male infertility. Reprod Biol Endocrinol 16, 14 (2018). https://doi.org/10.1186/s12958-018-0330-5
• Yefimova M, Bourmeyster N, Becq F, Burel A, Lavault MT, Jouve G, Veau S, Pimentel C, Jégou B, Ravel C. Update on the cellular and molecular aspects of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) and male fertility. Morphologie. 2019 Mar;103(341):4-10. doi: 10.1016/j.morpho.2018.11.001. Epub 2018 Dec 4. PMID: 30528305.