Mancato impianto embrionale e aborti ricorrenti. Trattamento e soluzioni

Il successo del trattamento per evitare l’errore di annidamento o l’aborto ripetitivo è una vera sfida sia per i medici che per i pazienti.

Per l’Instituto Bernabeu è un ambito in cui si continua ad effettuare ricerche e, sebbene sia difficile dare una soluzione a tutti i problemi, è in aumento il numero di coppie a cui siamo in grado di offrire una soluzione soddisfacente.

Una valutazione che non include i tre membri: donna, uomo ed embrione risulterebbe incompleta. Quando vengono studiati solo i 2 membri della coppia, solo nel 20% dei casi siamo i grado di trovare la causa del problema.

Lo studio del mancato impianto embrionale e del aborto ricorrente, deve iniziare da una minuziosa e dettagliata raccolta di dati clinici: analisi dei casi precedenti in famiglia, intervista con i membri della coppia, analisi dell’esposizione (nel lavoro o ambientale) a sostanze tossiche, valutazione delle abitudini di vita e studio di aspetti più concreti come l’analisi del liquido seminale, dell’utero, del sistema immunologico o altre prove che in seguito descriveremo.

LA GENETICA NELL’ERRORE DI ANNIDAMENTO

All’interno dello studio multidisciplinare la genetica svolge un ruolo essenziale. I test genetici possono individuare le cause di questi problemi riproduttivi. Grazie alle tecniche di diagnosi più avanzate come ad esempio Array di DNA ed il sequenziamento di massa nello studio della coppia e dell’embrione, possiamo offrire un trattamento personalizzato ai nostri pazienti per ottenere la nascita di un bambino sano. In questo modo, ancor prima di trasferire l’embrione nell’utero, è possibile sapere se è portatore di anomalie cromosomiche che causerebbero un aborto o delle malformazioni severe.

All’interno del nostro progetto di R+S, lavoriamo in modo costante nello sviluppo di pannelli genetici per analizzare problemi comuni per poi stabilire ciascun trattamento e offrire una consulenza genetica adeguata ai nostri pazienti:

• Mediante il Test IBgen RIF analizziamo le varianti dei geni legati al rischio di trombosi e i fattori immunologici e di ricettività dell’endometrio. In questo modo siamo in grado di offrire una diagnosi specifica e migliorare la prognosi delle pazienti con questo problema.
• Con il Panel NGS aborto ripetitivo, possiamo analizzare 69 geni e scoprire se esistono mutazioni genetiche che possano causare la perdita della gravidanza.
• Attraverso il Panel Genetico Blocco Embrionale cerchiamo se esiste un’origine genetica nei casi in cui lo sviluppo dell’embrione si blocca nel laboratorio durante una FIV. Questo panel studia 39 geni associati all’embriogenesi per scoprire se l’inattivazione dei geni legati allo sviluppo dell’embrione ha provocato l’arresto della crescita. 

ECOGRAFIA SPECIALIZZATA

Come dimostrano le nostre ricerche pubblicate in prestigiose riviste specializzate, la vascolarizzazione sub endometriale, il volume della cavità endometriale o le contrazioni uterine il giorno del trasferimento embrionale possono fornire informazioni fondamentali in pazienti che soffrono errori di annidamento e aborti ripetitivi.

Presso l’Instituto Bernabeu utilizziamo apparecchiature ecografiche ad alta risoluzione dotate di potenti strumenti di software che ci permettono di studiare minuziosamente la cavità uterina, in particolare la malattia conosciuta con il nome di adenomiosi, strettamente legata al rischio di aborto ed errore di annidamento.

MEIOSI SPERMATICA

Nel caso in cui dovessero verificarsi parametri seminali anormali che possano giustificare l’errore di annidamento o gli aborti ripetitivi, il ginecologo potrà prevedere la necessità dello studio della meiosi su campioni di liquido seminale dopo eiaculazione o su un campione ottenuto da biopsia testicolare. Il risultato permetterà di adottare la tecnica riproduttiva più appropriata per ogni caso.

Le cellule che danno origine agli spermatozoi dividono in due il proprio carico genetico e riducono i 46 cromosomi in 23 Se durante questo processo, denominato meiosi, si verificano alterazioni che modificano la dotazione cromosomica dello spermatozoo, possono apparire errori di fecondazione, alterazioni nello sviluppo embrionale, difficoltà di annidamento e aborti spontanei.

COINVOLGIMENTO DEL LABORATORIO DI RIPRODUZIONE

Si tratta di casi estremamente complessi, nei quali, dal laboratorio di fecondazione in vitro ci concentriamo specialmente sull’embrione effettuando diversi studi per incrementarne il potenziale almomento del trasferimento nell’ utero materno. Lavoriamo in particolare su 4 aspetti.

1. Il primo consiste nel fornire un’ottima nutrizione all’embrione per favorire lo sviluppo e migliorare le condizioni di coltura in incubatrici speciali, esclusive per ogni paziente.
2. In secondo luogo, conoscere la dotazione cromosomica a livello embrionale mediante PGS/PGT-A/CCS ci permette di selezionare gli embrioni privi di alterazioni cromosomiche.

Questo aspetto è alquanto importante perché bisogna tener presente che la maggior parte degli errori di annidamento e/o aborti sono dovuti ad alterazioni cromosomiche nell’embrione. La biopsia di cellule della periferia embrionale effettuata al 5º e 6º giorno di cultura e lo studio mediante tecniche avanzate di biologia molecolare e genetica (in particolare il sequenziamento di massa) ci permette di effettuare questo screening con le migliori garanzie: eliminare rischi causati dalla biopsia sull’embrione e ridurre al massimo la possibilità di un’eventuale diagnosi erronea.

1. In terzo luogo, sebbene questo argomento sia in costante controversia, un’apertura nella zona pellucida (strato esterno) dell’embrione mediante l’uso di pulsazioni laser migliora l’annidamento in casi specifici. Questa tecnica viene denominata ecclosione assistita.
2. In alcuni valutiamo una quarta possibilità: congelare tutti gli embrioni, non trasferirli nello stesso ciclo in cui sono stati ottenuti e farlo posteriormente o in un ciclo spontaneo o con aiuto farmacologico in modo tale che l’endometrio materno, privo di farmaci stimolanti, conservi le caratteristiche simili a quelle di un ciclo naturale e sia quindi più ricettivo. Le percentuali di sopravvivenza embrionale dopo il congelamento sono quasi del 100%.

Esistono altre azioni previste per il futuro prossimo, a livello di ricerca, su cui stiamo ancora lavorando. Una è l’elaborazione di modelli di espressione genetica degli embrioni, il trascrittoma. A quanto pare, determinati fattori ambientali e biologici degli embrioni potrebbero svolgere un ruolo importante in questo trascrittoma, per cui questa informazione può essere di gran utilità in futuro.

IL RUOLO SVOLTO DALL’UTERO NELL’ERRORE DI ANNIDAMENTO E ABORTO RIPETITIVO

All’interno dello studio è essenziale valutare la struttura e l’architettura della cavità uterina. La miglior prova è l’isteroscopia che permette di visualizzare direttamente il punto in cui l’embrione deve annidarsi. Spesso durante l’isteroscopia effettuiamo una biopsia endometriale con un doppio scopo: conoscere l’istologia dell’endometrio e, allo stesso tempo, questa ferita o scratching (anglicismo utilizzato in questo campo) favorisce la riepitelizzazione dell’endometrio migliorandone in alcuni casi la capacità ricettiva. Recentemente abbiamo inserito nello studio dell’endometrio il marcatore CD-138 che ci permette di scartare la presenza di endometrite cronica. Questa patologia è quasi sempre asintomatica, vale a dire che la paziente non manifesta perdite di sangue irregolari, dolore, febbre o flusso alterato.

Microbioma

Nelle nostre linee di ricerca, culminate con la pubblicazione “Effect of the vaginal microbiome on the pregnancy rate in women receiving assisted reproductive treatment”, abbiamo inserito lo studio del microbioma genitale, vale a dire la popolazione di diverse famiglie di microorganismi che abitano nei genitali femminili e le cui combinazioni possono alterare l’ambiente uterino rendendo difficile l’annidamento dell’embrione.

Ricettività endometriale

Nello studio, è compresa l’esame IBGen RIF, che consiste nello studio delle varianti di geni coinvolti nell’errore di annidamento, rischio di trombosi (Protombina, Fattore V Leiden e MTFHR), fattori immunologici (IL-11 y APOE) e fattori che regolano la ricettività endometriale (p53 y VEGF).

hCG e Intralipid

Per favorire l’annidamento dell’embrione potrebbero essere utili i farmaci coadiuvanti, sia prima che dopo il trasferimento dell’embrione.

• hCG intrauterino: per aumentare la ricettività dell’endometrio e prima del trasferimento dell’embrione, si infiltra nel cavo uterino l’“ormone della gravidanza” (ormone gonadotropina corionica umana).
• Intralipid: al momento del trasferimento si somministrano intralipidi, modulatori della risposta immune. Questa applicazione si ripete quando si conferma la gravidanza. Lo scopo è aumentare la percentuale di annidamento e ridurre la possibilità di che si produca un aborto. (Per saperne di più).

PLASMA RICCO DI PIASTRINE (PRP)

Un trattamento che si applica con finalità terapeutiche in casi specifici di errore di annidamento e con donne con endometrio refrattario è il cosiddetto plasma ricco di piastrine (PRP) intrauterino. È ben saputo che le piastrine svolgono un ruolo importante nel processo di coagulazione sanguigna e hanno una gran capacità rigenerativa. Questa tecnica usa il plasma sanguigno della paziente ottenuto da un prelievo del sangue per poter migliorare il trasferimento dell’embrione.

Diversi studi sull’applicazione intrauterina del plasma ricco in piastrine hanno ricordato la capacità di ristrutturazione e rigenerazione dei tessuti della paziente per poter migliorare la ricettività endometriale e l’annidamento in casi di errori frequenti di impianto dell’embrione. Inoltre, nel caso delle pazienti con endometrio refrattario, ne favorisce l’ingrossamento per ottenere il volume adeguato e migliorare l’annidamento dell’embrione.

SISTEMA IMMUNITARIO

Attualmente, l’unico disturbo immune strettamente legato ad un’elevata percentuale di errori riproduttivi è la sindrome da anticorpi antifosfolipidi, ed è la principale causa degli aborti ripetitivi ed è trattabile. Questa malattia si caratterizza per la presenza nel sangue materno di determinati anticorpi chiamati antifosfolipidi. Questi causano fenomeni trombotici nella placenta causando la perdita della gravidanza. Il trattamento con aspirina ed eparina (clexane ®, innohep®) si è dimostrato effettivo e riduce il rischio di aborto.

L’altro fuoco della ricerca in immunologia riproduttiva si concentra sulle cellule del sistema immunitario e NKC (Natural Killer Cells).

I trattamenti disponibili hanno lo scopo di sospendere o modulare le alterazioni del sistema immunitario e qualsiasi altra alterazione presente.

STUDIO ENDOCRINOLOGICO

Questi studi non possono limitarsi all’ambito genitale e in alcuni casi problemi metabolici o endocrinologi giustificano l’aborto ripetitivo ed è quindi necessario valutare questo aspetto e inserirlo all’interno dello studio completo.

Se necessario consigliamo un servizio di consulenza nutrizionale personalizzata per correggere problemi di peso corporale o abitudini inadeguate che possano limitare la capacità riproduttiva in alcune coppie, ridurre le probabilità di annidamento embrionale e incrementare il rischio di aborto.

Elaboriamo diete appropriate per migliorare alcune malattie associate, tra le quali: l’endometriosi, in cui l’alimentazione è un fattore immunomodulatore importante.

Infine, cerchiamo di diagnosticare e trattare le patologie endocrinologiche che possano esistere, come diabete, problemi di colesterolo, tiroide, ipertensione arteriale – per citarne alcune – che interferiscono sulla fertilità e mettono in dubbio il risultato del trattamento.

COMITATO MULTIDISCIPLINARE

Dopo aver effettuato tutte le analisi, queste vengono esposte ad un comitato multidisciplinare specializzato in errore di annidamento in cui il ginecologo responsabile della coppia dettaglia le informazioni ricavate e in modo congiunto si elabora il trattamento adeguato per raggiungere il successo definitivo.

Unità di diagnosi e trattamento del mancato impianto presso l’ Instituto Bernabeu