Trasmetterò i miei problemi di fertilità a mio figlio?

L’infertilità è definita come l’incapacità di concepire un figlio dopo 12 mesi di rapporti sessuali regolari senza contraccettivi. Si stima che circa il 35% dei casi sono causati di problemi femminili, il 20% da fattori maschili e il 40% da fattori misti e il resto, da motivi sconosciuti.

L’infertilità è ereditaria?

L’origine dell’infertilità è varia e si calcola che nel 20% dei casi è ti tipo genetico, mentre nell’80% restante è causata da condizioni non ereditarie, ad esempio malattie acquisite, età, stile di vita, fattori ambientali, ecc.

Quando l’infertilità è genetica, a seconda della causa potrebbe essere trasmessa ai figli o figlie della coppia infertile o no. In seguito, si dettagliano le possibilità di trasmissione ai discendenti delle condizioni genetiche che causano infertilità.  

Quali fattori genetici possono ridurre le possibilità di avere un figlio?

Trasmissione da parte di entrambi i membri della coppia

Anomalie cromosomiche strutturali

Le anomalie cromosomiche strutturali possono essere causate dallo scambio di segmenti tra cromosomi (traslocazioni reciproche) o dalla fusione di due cromosomi acrocentrici (traslocazioni robertsoniane).

Queste traslocazioni non alterano direttamente gli individui che ne soffrono, perché non aumenta né diminuisce materiale genetico. Ciononostante, rappresenta un problema di fertilità perché questa riorganizzazione cromosomica sfocia in una produzione di ovuli o spermatozoi con carica genetica sbilanciata. Questi gameti daranno origine a embrioni sbilanciati causando aborti ripetitivi, errori di annidamento o neonati con anomalie congenite.

Anomalie cromosomiche numeriche

Le anomalie cromosomiche numeriche consistono nell’aumento o perdita di un cromosoma. Le alterazioni numeriche più frequenti in età riproduttiva sono quelle che colpiscono i cromosomi sessuali e causano sindromi genetici, tra cui la Sindrome di Klinefelter (47XXY), la Sindrome di Turner (45X0), la Sindrome della doppia Y (47XYY) e l Sindrome della tripla X (47XXX).

Inoltre, queste alterazioni possono essere anche a mosaico, vale a dire, che una persona potrebbe avere due o più gruppi di cellule con diversa composizione genetica.

In questi casi, i pazienti potrebbero produrre gameti sbilanciati causando gli stessi problemi di fertilità indicati nel punto precedente. 

Trasmissione da parte della donna

Sindrome del Cromosoma X-fragile (premutazione)

La Sindrome del cromosoma X fragile è la forma più comune di una disabilità intellettuale ed è causata dalla mutazione del gene FMR1. I portatori sono circa 1/230 donne e 1/800 uomini e ne soffrono 1/4000 uomini e 1/6000 donne.

Inoltre, la forma premutata di questo gene ha inoltre effetti anche sulle donne che ne sono portatrici. Si stima che un 20% di queste pazienti hanno una bassa riserva ovarica o menopausa precoce rispetto all’1% della popolazione normale. Per tanto, le figlie di queste pazienti che ereditano l’allele premutato avranno maggiori possibilità di soffrire un errore ovarico.

Inoltre, la ripercussione sui discendenti potrebbe aggravarsi perché la premutazione tende ad ingrandirsi quando passa da una generazione all’altra. Se si superano le 200 ripetizioni, nel caso di un figlio maschio soffrirebbe di Sindrome del cromosoma X-fragile e nel caso di una figlia femmina ne sarà portatrice.  

Geni coinvolti nell’ovogenesi

Diversi studi recenti hanno dimostrato che le mutazioni nei geni coinvolti nell’ovogenesi (sia durante lo sviluppo del follicolo ovarico che nella divisione cellulare e riparazione del DNA) possono causare un’insufficienza ovarica precoce. Questa patologia colpisce l’1% delle donne minori di 40 anni le cui ovaie hanno smesso di funzionare completamente o parzialmente.

Queste mutazioni, soprattutto di ereditarietà dominante, possono essere trasmesse ai discendenti e causare lo stesso problema di fertilità alle figlie femmine. Ciononostante, se si rilevano in tempo con i test di diagnosi come IBGenFOP è possibile programmare la maternità anticipando la gravidanza o vitrificando gli ovociti.

Endometriosi e tumore alle ovaie

Alcune malattie che potrebbero causare problemi di fertilità, come l’endometriosi o il tumore alle ovaie, hanno un componente ereditario.  Nel caso dell’endometriosi, è difficile determinare la percentuale di casi con origine genetico, anche se si sa che esiste un componente ereditario. Per quanto concerne il tumore alle ovaie, si stima che almeno il 20% dei casi sono di origine ereditaria e associati principalmente ai geni BRCA1, BRCA2, MMR, RAD51 e BRIP1.

Trasmissione da parte dell’uomo

Microdelezione del cromosoma Y

Nel cromosoma Y è codificata l’informazione genetica necessaria per differenziare gli uomini dalle donne e per la formazione degli spermatozoi. La perdita di piccoli frammenti di questo cromosoma altera quindi lo spermiogramma. A seconda del frammento selezionato, queste alterazioni son più o meno gravi e possono produrre pochi spermatozoi (oligozoospermia) o nessuno spermatozoo (azoospermia).

Si stima che il 10% degli uomini con alterazioni nel seminogramma possono aver perso una o varie di queste regioni del cromosoma Y. Individuare se un uomo ha questo tipo di alterazioni serve non solo per stabilire la causa del problema, ma anche per offrire un consiglio genetico adeguato che permetta di sapere se il problema di fertilità verrà ereditato dai figli maschi.

Geni coinvolti nella spermatogenesi

Possono causare infertilità anche le mutazioni che si producono nei geni legati alla spermatogenesi. Queste mutazioni possono produrre un effetto deleterio nel gene causando una perdita di funzione dello stesso in quanto non potrebbe svolgersi nessuna tappa del processo di formazione degli spermatozoi. 

Per poter diagnosticare questi casi, abbiamo sviluppato il test IbGen SPERM in cui si studiano 426 geni mediante sequenziamento massivo. È consigliato in caso di azoospermia, oligozoospermia grave, astenozoospermia e oligoteratozoospermia. Se si rileva una mutazione con un effetto deleterio, trattandosi principalmente di ereditarietà dominante, nel 50% dei casi i figli maschi avranno lo stesso problema di fertilità.

Deve sottopormi ad analisi genetici prima di un trattamento di Riproduzione Assistita?

Grazie ai progressi della biologia molecolare, della genetica e all’inserimento dei laboratori specializzati in queste aree nei centri di riproduzione assistita, per i pazienti è sempre più semplice sottoporsi ad analisi genetiche che possano chiarire se l’origine del problema di fertilità della coppia è di tipo genetico.

Nella maggior parte delle coppie con storie di infertilità, errore di annidamento o aborti ripetitivi, si consiglia la realizzazione di un cariotipo per scartare alterazioni cromosomiche in entrambi i membri della coppia.

Oltre al cariotipo, negli uomini con alterazioni nello spermiogramma, potrebbe consigliarsi lo studio della fibrosi cistica (gen CFTR) e lo studio delle microdelezioni del cromosoma Y, mentre nel caso delle donne con bassa riserva ovarica si consiglia anche lo studio della sindrome X-fragile (gen FMR1).

Mónica Hortal, biotecnologa presso Instituto Bernabeu Biotech